近日，北京大学生命科学学院伊成器课题组联合华东师范大学生命科学学院李大力课题组，在《自然》杂志上发表了题为《Precise DNA base editing using AlphaFold3-based contact modelling》的研究论文。该研究提出了一种基于AlphaFold3接触概率的AI框架ContactSeek，旨在提高基因编辑工具的精准性。AlphaFold3是谷歌DeepMind开发的人工智能模型，主要用于预测蛋白质三维结构，其更新版本能够分析蛋白质与核酸的相互作用。

研究团队通过整合AlphaFold3预测的接触概率与高通量测序获得的脱靶编辑信息，开发了ContactSeek框架。该框架能够识别Cas蛋白和脱氨酶中决定编辑特异性的关键氨基酸残基，并据此工程化改造碱基编辑工具，显著提升编辑特异性。这对于基础研究和疾病治疗中碱基编辑器的应用具有重要意义，尤其是在降低脱靶活性的同时保持高编辑活性方面。

团队利用AlphaFold3预测在靶位点与脱靶位点的DNA-RNA-蛋白质三元复合物，比较两类复合物的互作差异。研究发现，AlphaFold3的接触概率（CP）能够灵敏捕捉碱基错配带来的构象变化，以及单个氨基酸突变带来的互作变化。基于CP与高通量脱靶编辑数据，研究团队构建了ContactSeek框架，解析脱靶复合物与在靶复合物的互作差异，并定位影响碱基编辑特异性的关键氨基酸位点。这一成果为实现基因编辑工具的精准性设计提供了新范式。